«Хромосомный хаос»: комплексный набор мутаций, обнаруженных при редком агрессивном лейкозе
Добавить в закладки
Статьи

«Хромосомный хаос»: комплексный набор мутаций, обнаруженных при редком агрессивном лейкозе

синдром Сезари (СС), агрессивный лейкоз зрелых Т-клеток, является более сложным на молекулярном уровне, чем когда-либо предполагалось, по мнению исследователей из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании. Учитывая плохой прогноз и ограниченные возможности таргетной терапии, борьба с СС требует новых подходов к лечению. Результаты команды раскрывают ранее неизвестный сложный геномный ландшафт этого рака, который можно использовать для разработки новых персонализированных схем приема лекарств для пациентов с СС на основе их уникальной генетической структуры.

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

Синдром Сезари — редкое заболевание: его заболеваемость оценивается примерно в 0,3–2 случая на 100 000 в Соединенных Штатах ежегодно, а пятилетняя выживаемость этих пациентов составляет менее 30 процентов. Penn Medicine имеет одну из крупнейших клиник для лечения пациентов с СС в стране.

Тщательно подходя к поиску мутаций SS, ведущие авторы Меган С. Лим, доктор медицины, доктор философии , профессор патологии и лабораторной медицины, и Коджо Эленитоба-Джонсон, доктор медицины , Питер С. Ноуэлл, доктор медицины, профессор и директор Центра исследований Персональная диагностика , не разочаровались. «По сути, мы обнаружили хромосомный хаос во всех наших образцах», — сказал Эленитоба-Джонсон. В этом месяце они опубликовали свои выводы в Nature Communications . Лим также является директором отделения гематопатологии в больнице Пенсильванского университета и детской больнице Филадельфии.

Команда объединила три подхода к комплементарному секвенированию генов для поиска мутаций в опухолевых клетках у пациентов с СС: секвенирование всего генома у шести субъектов, секвенирование всех кодирующих белок областей (экзомов) у 66 субъектов и сравнение вариаций в количестве копий. всех генов в геноме у 80 субъектов.

« Мы не ожидали такой степени генетической сложности, которую обнаружили в нашем исследовании», — добавила Эленитоба-Джонсон. Они определили ранее неизвестные повторяющиеся мутации потери функции, которые нацелены на гены, регулирующие эпигенетические пути, — те, которые влияют на то, насколько сильно или слабо повреждены хромосомы и, следовательно, доступны для экспрессии генов. Одна из этих мишеней называется ARID1A, и они обнаружили, что мутации с потерей функции и / или делеции в ARID1A произошли в более чем 40 процентах изученного генома SS.

Они также идентифицировали мутации «увеличения функции» в PLCG1 и JAK1, JAK3, STAT3 и STAT5B. В предварительных исследованиях по сопоставлению лекарств и мутаций они обнаружили, что клетки SS с мутацией JAK1 были чувствительны к ингибиторам JAK, лекарствам, которые в настоящее время одобрены для лечения других гематологических видов рака, таких как истинная полицитемия и миелофиброз.

«Обладая такими знаниями, мы можем разработать клинические испытания с использованием ингибиторов JAK для пациентов с СС на основе их мутаций JAK», — сказала Эленитоба-Джонсон. «Но это только начало. Эти результаты подчеркивают генетические уязвимости, которые мы можем использовать при разработке методов лечения точной медицины ».

Команда Пенна в сотрудничестве с Аленом Рук, доктором медицины , директором программы по кожной Т-клеточной лимфоме и профессором дерматологии, стремится разработать молекулярную таксономию мутаций у пациентов с СС. С помощью современной технологии секвенирования ДНК, использованной в этом исследовании, они смогут точно определить ошибку в генах, связанных с СС каждого пациента. Исходя из этого, они также смогут идентифицировать отдельные подгруппы заболевания для стратификации пациентов для прецизионной терапии на основе их уникальных мутаций и ингибиторов, доступных для этих мутаций.

Соавторы: Марк Дж. Киль, Анах А. Сахасрабудд, Дельфин С.М. Роллан, Тирунавуккарасу Велусами, Фузон Чанг, Мэтью Шаллер, Натанаэль Г. Бейли, Брайан Л. Бец, Роберто Н. Миранда, Пьерлуиджи Порку, Джон К. Берд, Л. Джеффри Медейрос, Стивен Л. Канкель и Дэвид В. Бахлер.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X