Исследование Пенна описывает молекулярную причину распространенного цереброваскулярного заболевания
Добавить в закладки
Статьи

Исследование Пенна описывает молекулярную причину распространенного цереброваскулярного заболевания

Кавернозные мальформации головного мозга (CCMs) — это скопления расширенных тонкостенных кровеносных сосудов в головном мозге, которые могут вызывать инсульт и судороги, но как именно они формируются, остается загадкой. Теперь команда из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете открыла молекулярный механизм, лежащий в основе этого распространенного цереброваскулярного заболевания. На этой неделе они опубликовали свои результаты в Интернете перед публикацией в Nature .

Изображение кавернозной мальформации головного мозга
Кавернозные пороки развития головного мозга (CCM выделены красным цветом) в мозге мыши визуализируются с помощью микроКТ.

Фото: Зинан Чжоу, лаборатория Марка Кана, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании.

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

Заболевание СКК, которое встречается примерно у одного из 100–200 человек, может проявляться в двух формах. Одна из них носит спорадический характер, составляет 80 процентов случаев и чаще всего встречается у пожилых людей. Остальные 20 процентов — это семейные, наследственные случаи. У этих пациентов имеется большое количество поражений и более серьезные симптомы, которые возникают у гораздо более молодых людей. Заболевание CCM является прогрессирующим заболеванием, и стандартом лечения остается хирургическое удаление наиболее опасных поражений и лечение симптомов.

Когда CCM был впервые идентифицирован как генетическое заболевание, мутации в одной из двух копий трех генов были идентифицированы у людей. Было обнаружено, что белки, кодируемые этими генами, связываются друг с другом в один комплекс, но этому комплексу не хватает внутренней активности ферментов, и то, как его потеря приводит к сосудистым заболеваниям — и почему это сосудистое заболевание возникает так специфично в головном мозге — остается неизвестным.

«Несмотря на все, что мы знаем о СКК, вопрос о том, как потеря комплекса СКК вызывает заболевание, остается спорным, с множеством нижестоящих сигнальных путей и процессов, которые, как предполагается, играют роль», — сказал старший автор Марк Кан, доктор медицины , Эдвард С. Купер, доктор медицины / Норман Рузвельт. и профессор кафедры медицины Элизабет Мериуэзер МакЛюр. Важный ключ к патогенезу заболевания был обнаружен при изучении развития сердца позвоночных, когда лаборатория Кана обнаружила, что белки CCM в эндотелиальных клетках контролируют активность фермента MEKK3 и программу экспрессии нижестоящих генов, которая необходима для правильного развития эмбрионального сердца.

Для исследования Nature лаборатория Кана изучила, может ли консервативный механизм также лежать в основе образования поражений CCM в постнатальном мозге. Используя модель заболевания CCM у новорожденных мышей, они обнаружили, что экспрессия генов-мишеней MEKK3 , KLF2 и KLF4 , была увеличена в клетках вновь образованных поражений CCM. «Оттуда мы смогли продемонстрировать, что частичная, специфическая для эндотелия потеря генов MEKK3, KLF2 или KLF4 полностью предотвращает образование повреждений и предотвращает смерть мышей из-за болезни CCM», — сказал Кан.

В соответствии с этими находками на мышах, обнаруженными соавтором и докторантом Зинаном Чжоу , команда также продемонстрировала, что экспрессия KLF2 и KLF4 повышена в клетках выстилки сосудов из семейных и спорадических поражений CCM человека. Исследования, проведенные одним из первых авторов Аланом Тангом , докторантом и доктором медицинских наук, также работающим в лаборатории Кана, также показали, что ранее идентифицированная мутация CCM2 человека вызывает болезнь, предотвращая взаимодействие белкового комплекса CCM с его сигнальной мишенью MEKK3.
«Наши исследования убедительно показывают, что усиленная передача сигналов MEKK3 и сверхэкспрессия факторов транскрипции KLF2 и KLF4 являются молекулярной основой CCM», — сказал Кан. Поскольку KLF являются мишенями для MEKK3, более высокая активность MEKK3 означает более высокую экспрессию гена KLF.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X