Исследователи Пенна изучают ген за дегенерацией лобно-височной долей
Добавить в закладки
Статьи

Исследователи Пенна изучают ген за дегенерацией лобно-височной долей

Семь лет назад исследователи Penn Medicine показали, что мутации в гене TMEM106B значительно увеличивают риск лобно-височной долевой дегенерации (ЛВП), второй наиболее частой причины деменции у лиц моложе 65 лет. Хотя данные подтвердили клиническую значимость гена, в нем не говорилось исследователям, как это вызвало болезнь, что жизненно важно для разработки новых лекарств.
Новое исследование, опубликованное на этой неделе в Американском журнале генетики человека исследователями из Пенсильвании, помогает ответить на этот вопрос, раскрывая механизмы генетических мутаций или вариантов, связанных с геном. Функционально проанализировав ген TMEM106B , впервые связанный с FTLD, исследователи показали, как его варианты напрямую влияют на его архитектуру и экспрессию и, таким образом, могут привести к заболеванию.

Это одно из первых функциональных исследований вариантов генов, которые, как известно, связаны с нейродегенеративными заболеваниями.

«Приблизительно 200 вариантов, связанных с этими заболеваниями — болезнь Альцгеймера, Паркинсона, FTLD, ALS — были обнаружены, но то, как они на самом деле влияют на них, полностью не изучено», — сказала старший автор Алиса С. Чен-Плоткин, доктор медицины , доцент неврологии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета . «В общем, необходимо провести больше функциональных исследований, подобных этому, после генов, чтобы мы могли добраться до корня проблемы. Иначе какой смысл искать варианты? Нам нужно определить, что они означают в биологическом смысле, чтобы найти пути воздействия ».

FTLD характеризуется прогрессирующей потерей нейронов во фронтальной и височной областях мозга. Он поражает примерно 15 человек из 100 000 в возрасте от 45 до 64 лет. Это смертельное заболевание, смерть которого обычно наступает в течение восьми лет после постановки диагноза. Как и в случае со всеми нейродегенеративными заболеваниями, на сегодняшний день не существует методов лечения, модифицирующих болезнь, для лечения ЛВП.

Благодаря сочетанию сбора данных из общедоступных баз данных генетической информации и лабораторных исследований с использованием нескольких типов тканей, таких как нейроны и лейкоциты, исследователи подтвердили, что генетические варианты, которые, как известно, увеличивают риск ЛВП у пациента, коррелируют с повышенной экспрессией. из TMEM106B . И это зависело от того, рекрутируют ли клетки больше CTCF или меньше CTCF, ключевого белка, который помогает определять и организовывать структуру генома. Авторы обнаружили, что «причинный» вариант, известный как rs1990620, отвечает за набор CTCF.

Исследователи обнаружили, что этот вариант привлекает в клетки больше CTCF, что приводит к более дальнодействующим взаимодействиям, особенно между промоторами и энхансерами. Промотор — это участок ДНК, который запускает транскрипцию определенного гена, а энхансер помогает закрыть сделку.

Исследование предполагает, что именно эти дальнодействующие взаимодействия привели к повышенным уровням TMEM106B в клетках, что затем вызвало аномальную активность лизосом и клеточную токсичность. По сути, вышли из строя «мусорные баки» этих камер.

«Если вы клетка, у вас есть только два способа избавиться от мусора: ваши протеасомы и лизосомы. Если одна из этих мусорных баков не работает, особенно если вы нейрон, это может вызвать проблемы », — сказал Чен-Плоткин. «Нейроны не могут просто умирать и обновляться. У них есть сверхдлинные процессы, которые им нужно регулировать. Этот срыв может быть тем, что в конечном итоге ставит людей на путь нейродегенерации ».

По словам Чен-Плоткина, исследователи из Пенсильванского университета продолжат углубленное изучение гена TMEM106B , чтобы лучше понять последующую клеточную биологию. Команда также планирует продолжить исследование других вариантов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. По ее словам, начато слишком мало функциональных исследований не только в неврологии, но и при всех типах заболеваний.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 26.01.2021

Adblock
detector
  X