Команда расшифровывает структуру белкового комплекса, активного в репарации ДНК
Добавить в закладки
Статьи

Команда расшифровывает структуру белкового комплекса, активного в репарации ДНК

Человеческое тело, во всяком случае, экономично. Удачно названный и широко распространенный белок убиквитин наиболее известен своей центральной ролью в рециркуляции неправильно свернутых белков. Но у него есть и другие функции — добавление или удаление цепей убиквитина может изменить активность вновь созданных белков и ферментов. В самом деле, этот процесс, называемый убиквитинизацией, влияет на восстановление повреждений ДНК через белок BRCA1, связанный с раком груди, и противовоспалительные иммунные реакции.

Сравнение гомодимера BRCC36 (вверху) с гетеродимером BRCC36-KIAA0157DC (внизу) обнаруживает сходство в ассоциации доменов MPN, но неупорядоченность области спирального пучка.

Фото: Роджер Гринберг, доктор медицины, доктор медицинских наук, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет.

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

В частности, один фермент, BRCC36, удаляет определенный тип убиквитина, который играет центральную роль в восстановлении повреждений ДНК, а также в воспалительных реакциях. Но BRCC36 не действует сам по себе — он функционирует как часть комплекса, состоящего из нескольких других белков, одним из которых является KIAA0157. Но как эти двое работают вместе, осталось неясным. Теперь, благодаря работе, выполненной в сотрудничестве между исследователями из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и Исследовательского института Луненфельда-Таненбаума в Торонто, этот механизм становится предметом внимания.

Команда, возглавляемая Роджером Гринбергом, доктором медицины , адъюнкт-профессором биологии рака в Пенсильвании, и Фрэнком Сичери, доктором философии из Торонто, перед печатью сообщила в Интернете в Molecular Cell об атомных структурах нескольких комплексов, содержащих BRCC36. Гринберг также является младшим исследователем в Исследовательском институте рака семьи Абрамсонов и директором отдела фундаментальных наук Центра Бассера для BRCA.

Они обнаружили, что BRCC36 и KIAA0157 являются структурно родственными белками, но хотя BRCC36 способен удалять убиквитин (обычно называемый DUB из-за его деубиквитинирующей функции), KIAA0157 не совсем подходит для этой работы, поскольку он не связывает ионы металлов, необходимые для удаление убиквитина, поэтому называется «псевдо-DUB».

Сравнивая структуры с высоким разрешением двух комплексов — один, содержащий как DUB, так и псевдо-DUB, и две копии самого неактивного DUB — команда определила, что KIAA0157 изменяет форму активного сайта BRCC36, качая амино кислота в положение, чтобы сделать комплекс способным катализировать химические реакции.

Они также обнаружили, что полный функциональный комплекс содержит две пары молекул BRCC36-KIAA0157, симметричную конфигурацию, которую авторы называют «супер-димером».

Чтобы подтвердить эти наблюдения, команда вместе с докторантами Лей Тианом, доктором философии, из лаборатории Гринберга и Элтоном Зекираджем, доктором философии, из лаборатории Сичери, произвела мутации, чтобы выбить ключевые аминокислоты в комплексе. Например, некоторые мутации устраняют ферментативную активность и способность комплекса связываться с его нижележащими молекулярными партнерами, что позволяет предположить, что супер-димерный комплекс имеет решающее значение.

Эксперименты с поддерживающими клетками мышиных эмбрионов, которые экспрессируют мутантные белки DUB или псевдо-DUB, демонстрируют ослабленный иммунный ответ при заражении вирусом и нарушение восстановления повреждений ДНК при воздействии ионизирующего излучения, что дополнительно подтверждает необходимость правильной структуры комплекса.

По словам Гринберга, BRCC36-KIAA0157 является лишь одним из многих комплексов деубиквитинирующих ферментов, присутствующих в клетках сложных организмов: «Оказывается, это общий механизм того, как работает этот класс деубиквитинирующих ферментов». Учитывая сходство этих родственных белков друг с другом, знание структуры и механизма BRCC36-KIAA0157 должно позволить исследователям лучше моделировать структуры родственных комплексов, а также исследовать их механизмы.

Что еще более важно, говорит Гринберг, комплекс BRCC36-KIAA0157 может представлять собой привлекательную цель для разработки лекарств от воспалительных заболеваний — усилиям, которым неизмеримо поможет подробная структурная информация, которую предоставляет это исследование. «Такая структура поможет при разработке ингибитора», — сказал Гринберг.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X