Мутация в хорошо изученном белке-супрессоре опухоли p53 использует эпигенетические пути для стимулирования агрессивного роста рака
Добавить в закладки
Статьи

Мутация в хорошо изученном белке-супрессоре опухоли p53 использует эпигенетические пути для стимулирования агрессивного роста рака

Согласно новому исследованию Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, агрессивный рост рака и изменения активности генов без изменения последовательности ДНК (эпигенетика) связаны с мутантными белками p53 . Международная группа описывает свои результаты и последствия для трудно поддающихся лечению рака на этой неделе в природе онлайн перед печатью. Исследование возглавили Шелли Бергер, доктор философии , профессор Университета Дэниела С. Оч на кафедрах клеточной биологии и биологии развития, генетики и биологии, а также первый автор Цзяцзюнь Чжу , аспирант лаборатории Бергера, и коллеги из Университет Торонто.

Мутанты р53 с повышенной функциональностью рекрутируются белками семейства ETS для активации генов, включая ключевые эпигенетические ферменты MLL1, MLL2 и MOZ. Это, в свою очередь, приводит к измененным модификациям гистонов по всему геному и может способствовать агрессивному раку, связанному с мутациями р53.

Фото: Цзяцзюнь Чжу, Медицинский факультет Перельмана, Пенсильванский университет.

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

TP53 — наиболее часто мутирующий ген среди всех видов рака человека. Он кодирует инструкции по созданию белка, называемого опухолевым белком p53, просто p53, который обычно подавляет опухоли, регулируя циклы деления клеток. Белок p53 делает это, удерживая клетки от слишком быстрого или неконтролируемого роста и деления. Когда ДНК повреждается, p53 вызывает серию защитных реакций для восстановления клетки или, если повреждение слишком серьезное, вызывает самоубийство клетки. Мутации в гене TP53 могут нарушить эту нормальную функцию и позволить клеткам с поврежденной ДНК продолжать делиться, что приводит к раку.

В большинстве случаев мутантные белки p53 вызваны единственной мутацией в одном из строительных блоков ДНК, приводящей к единственной аминокислотной замене в белке p53. В дополнение к потере нормальной опухолевой супрессивной функции р53, замещенные формы р53 также приобрели функции, способствующие более агрессивному развитию рака.

Чтобы лучше понять, как работает «усиление функции» (GOF) мутантного р53, команда Пенна исследовала линии раковых клеток, полученные из опухолей пациентов с различными типами аминокислотных замен р53 GOF, чтобы увидеть, где эти мутантные формы р53 фактически связываются в геном рака.

«Мы были удивлены, обнаружив, что мутантный p53 связывается и активирует группу генов, которые содержат эпигенетические сигнатуры, особенно те, которые связаны с метилированием гистонов и ацетилированием гистонов», — сказал Бергер. В частности, мутированные белки GOF p53 напрямую нацелены на гены, кодирующие ключевые эпигенетические ферменты, включая MLL1, MLL2 и MOZ.

В подтверждение своих наблюдений команда обратилась к Атласу генома рака (TCGA), общедоступной базе данных Национального института рака, содержащей генетические характеристики нескольких типов опухолей пациентов. Их анализ данных TCGA показал повышенную экспрессию эпигенетических регуляторных генов MLL1 , MLL2 и MOZ в опухолях GOF p53 по сравнению с опухолями с нормальным белком p53 или опухолями без белка p53.

Экспрессия генов регулируется химическими модификациями (включая метилирование и ацетилирование) хроматина — гистоновых белков, тесно связанных с ДНК. Некоторые химические группы в гистонах позволяют ДНК открываться, а другие — сжимать хроматин. Эти группы изменяют степень компактности ДНК в определенных областях генома, что, в свою очередь, влияет на то, какие гены доступны для преобразования в РНК (процесс, называемый транскрипцией) и, в конечном итоге, в белки, что является первым шагом во многих процессах, включая пролиферацию клеток.

Обычно, как эпигенетический фермент, MLL1 помещает метильную группу на гистон в место, которое способствует транскрипции и способствует росту клеток. Они обнаружили, что, например, мутантные белки p53 задействованы в пути MLL1, что приводит к изменениям метилирования гистонов во всем геноме и, следовательно, делает возможным неконтролируемую репликацию клеток.

Измененные эпигенетические пути вовлечены в различные аспекты рака, что может быть разумным механизмом для объяснения неконтролируемой репликации клеток, учитывая регуляцию программ транскрипции всего генома с помощью связанных с эпигенетикой белков. Это открытие является первым доказательством того, что мутантный р53 по GOF напрямую регулирует ключевые эпигенетические факторы.

С этой целью и, что наиболее важно, команда обнаружила, что пролиферация раковых клеток была резко снижена за счет отключения гена MLL1, что имело тот же результат, что и снижение пролиферации клеток, вызванное отключением мутантного гена GOF p53.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X