Рак крови развивается, когда фермент, редактирующий ДНК иммунных клеток, попадает в нецелевые точки в геноме, показало исследование Penn Animal
Добавить в закладки
Статьи

Рак крови развивается, когда фермент, редактирующий ДНК иммунных клеток, попадает в нецелевые точки в геноме, показало исследование Penn Animal

Иногда, когда иммунная система совершает небольшие ошибки, организм значительно усиливает свою реакцию: ошибки редактирования ДНК развивающихся Т- и В-клеток могут вызвать рак крови. Теперь исследователи из Перельмана школы медицины , Университет Пенсильвании показали , что , когда ключевой фермент для вырезания и вставки сегментов ДНК попадет так называемые «офф-мишени» пятен на хромосоме, развитие иммунных клеток может привести к раке в моделях на животных. Знание точной природы этих ошибок редактирования будет полезно при разработке терапевтических ферментов на основе этих молекулярных ножниц. На этой неделе результаты команды Penn появятся в Интернете в Cell Reports перед выходом в печать.

Здоровые Т-клетки человека: сканирующая электронная микрофотография Т-лимфоцитов иммунной системы здорового донора.

Кредит: NIAID

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

Рекомбиназа V (D) J, редактирующий фермент, который генерирует специфические рецепторы на поверхности иммунных клеток, соответствующие чужеродным захватчикам, вместе называемые антигенами, может время от времени пропускать свою цель. Лаборатория старшего автора Дэвида Рота, доктора медицинских наук , заведующего кафедрой патологии и лабораторной медицины , в течение последних двух десятилетий занималась разработкой связанных с раком тонкостей рекомбиназы V (D) J. «Знание точной природы этих нецелевых ошибок может привести к разработке более безопасных версий инструментов для генной инженерии», — сказал Рот.

Рекомбиназа V (D) J работает только на ранних стадиях созревания иммунных клеток. Начиная с этой стадии в костном мозге, разнообразный набор антител и рецепторов клеточной поверхности, обнаруженных на иммунных В-клетках и Т-клетках, соответственно, призван противодействовать всем инородным захватчикам, с которыми сталкивается человеческое тело.

Разрывы в цепях ДНК, связанные с разрезанием V (D) J, обычно восстанавливаются с высокой точностью с помощью тонко настроенного молекулярного механизма. Предыдущие исследования лаборатории Рота показали, что рекомбиназа V (D) J (состоящая из белков RAG1 и RAG2) обычно направляет разрыв ДНК по правильному пути репарации, предотвращая доступ к другим, неподходящим механизмам репарации. Этот процесс пастырства можно отключить, если удалить «С» конец субъединицы белка RAG2. Это вызывает геномную нестабильность в развивающихся иммунных клетках, и в отсутствие работающего белка-супрессора опухоли, такого как р53, у мышей развивается агрессивная форма лимфомы.

Полногеномный анализ лимфом вилочковой железы у этих мышей с усеченным белком Rag2 выявил сюрприз: многочисленные перестройки ДНК вне мишени, вызывающие делеции, отметил Рот. Предыдущая работа предполагала, что другая ошибка — хромосомные транслокации или перестановки между двумя хромосомами — может лежать в основе развития лимфомы у этих мышей, но полногеномное секвенирование выявило делеции как основные движущие силы этих видов рака.

Эти перестройки затронули несколько известных и предполагаемых онкогенов и генов-супрессоров опухолей, включая Notch1, Pten, Ikzf1, Jak1, Phlda1, Trat1 и Agpat9 .

Полногеномный анализ хроматиновых меток также подтвердил, что нормальные взаимодействия между C-концом белковой субъединицы Rag2 и специфической модификацией хроматина помогают поддерживать точность распознавания ДНК-мишени ферментом. Экспрессия генов регулируется эпигенетическими химическими модификациями (включая метилирование и ацетилирование) хроматина — гистоновых белков, тесно связанных с ДНК. Некоторые химические группы на гистонах позволяют ДНК открываться, а другие — сжимать хроматин, тем самым создавая доступность для чтения и выражения в виде белков.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X