Сигнализация низкого уровня кислорода в успокаивающих клетках останавливает вспышки редких заболеваний костей, показало исследование Penn Animal
Добавить в закладки
Статьи

Сигнализация низкого уровня кислорода в успокаивающих клетках останавливает вспышки редких заболеваний костей, показало исследование Penn Animal

Клеточная реакция на недостаток кислорода раздувает пламя обострений при редком костном заболевании. При прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (ФОП) мутация вызывает рост костей в мышцах, что ограничивает движение, дыхание и глотание среди множества прогрессирующих симптомов.

Ученые из Центра исследований ФОП и связанных с ними заболеваний Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете и их коллеги изучили критическую роль гипоксии тканей или кислородного голодания в индукции и усилении поражений ФОП, также называемых обострениями. .

Исследовательская группа под руководством Хайтао Ванга, доктора философии , старшего научного сотрудника, Роберта Пиньоло, доктора медицины, доктора философии , доцента отделения гериатрии и выдающегося ученого-клинициста Яна Кали в Центре, и Фредерика С. Каплана, доктора медицины , профессор ортопедической молекулярной медицины Исаака и Роуз Нассау и руководитель отдела молекулярной ортопедической медицины опубликовали в этом месяце свои выводы в Журнале исследований костей и минералов .

Они показали, что клетки из поражений ФОП у людей и в модели ФОП на мышах заметно нуждаются в кислороде и что эта гипоксия запускает молекулярную тревогу, управляемую белком HIF-1α. Удивительно, но HIF-1α резко усиливает передачу сигналов уже мутантного костного морфогенетического белка (BMP) в кислородно-голодных клетках и стимулирует гетеротопическую оссификацию, аномальный метаморфоз мышцы в кость, который происходит при ФОП. Что наиболее важно, когда команда отключила клеточную тревогу HIF-1α, передача сигналов BMP в костных клетках-предшественниках FOP человека была восстановлена ​​до уровней, сопоставимых с уровнями клеток в нормальном кислороде. Эта регулировка значительно уменьшила гетеротопическую оссификацию и, как следствие, инвалидность у мышей FOP.

Дразнящий лидер
В 2006 году исследователи из Пенсильвании под руководством Каплана и Эйлин Шор, доктора философии , профессора Кали-Велдона по исследованиям ФОП и соавтора текущего исследования, обнаружили, как мутация в гене рецептора BMP, называемого рецептором активина A типа I ( ACVR1) встречается у всех людей с классическим ФОП. Мутация в ACVR1 ( mACVR1) заставляет белок ACVR1, рецептор клеточной поверхности, проявлять умеренную сверхактивность, тем самым непрерывно стимулируя путь BMP, как из крана, из которого капает вода, когда он должен быть выключен. Однако, несмотря на присутствие mACVR1 у всех пациентов с ФОП, люди с ФОП не образуют кость непрерывно, а скорее эпизодически во время обострений, что является важным ключом к пониманию того, что что-то еще подпитывает процесс формирования поражения.

Замечательный вывод был получен при изучении самих поражений ФОП. Важно отметить, что все обострения ФОП, спонтанные или вызванные травмой, связаны с воспалением, которое также является хорошо известной причиной кислородного голодания в клетках.

«Гипоксия может возникать по многим причинам, но при ранних обострениях ФОП мы предполагали, что гипоксия может быть результатом воспалительной микросреды в очагах поражения», — сказал Каплан. «Это происходит, когда снабжение кислородом поврежденной ткани нарушено, и потребность в кислороде поврежденных клеток значительно превышает его предложение».

Действительно, каждая клетка непрерывно производит HIF-1α, но быстро разрушает его, когда клетка получает достаточный запас кислорода. Когда клетка испытывает кислородный голод, ферменты, инактивирующие HIF-1α, мгновенно перестают функционировать, позволяя HIF-1α избежать разрушения, проникнуть в ядро ​​клетки и вызвать сигнал тревоги, который дает указание генам адаптироваться к микроокружению с низким содержанием кислорода. Эта цепочка событий позволяет клетке выжить.

Текущее исследование показало, что ингибиторы HIF-1α, в частности противораковый препарат иматиниб (Gleevec), природный продукт апигенин и небольшая молекула PX-478, сильно ингибируют нарушенную регуляцию передачи сигналов BMP, индуцированную HIF-1α в клетках, а также гетеротопическую оссификацию. после повреждения ткани на мышиной модели ФОП.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X