Ученые из Пенсильвании определили ключевой генетический фактор, не позволяющий родинкам превратиться в меланому
Добавить в закладки
Статьи

Ученые из Пенсильвании определили ключевой генетический фактор, не позволяющий родинкам превратиться в меланому

Родинки — это доброкачественные опухоли, обнаруживаемые на коже почти каждого взрослого человека. Ученые годами знали, что мутация в гене BRAF заставляет их расти, но до сих пор не понимали, почему они останавливаются. Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании определили главный генетический фактор, который сохраняет родинки в их обычном незлокачественном состоянии, в котором отсутствует рост. Исследование было впервые опубликовано в Интернете этим летом в журнале Cancer Discovery .

Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете

Система здравоохранения Пенсильванского университета

«Мутация BRAF, которая стимулирует начальный рост родинок, также стимулирует выработку белка-супрессора опухолей, p15, который в конечном итоге действует как мощный тормоз для дальнейшего деления клеток», — сказал старший автор Тодд У. Ридки, доктор медицины, доктор философии , доцент дерматологии в Пенсильвании. «Именно это деление клеток в конечном итоге позволяет перейти от нормальной родинки к меланоме. Когда кротовые клетки теряют тормоз p15, клетки снова начинают делиться и могут перерасти в рак ».

Для своего исследования Ридки и его коллеги разработали новую модель меланомы человека, используя тканевую инженерию для создания кожных трансплантатов, содержащих клетки родинок человека, из которых был удален p15. В сочетании с другими мутациями, которые, как известно, важны для развития меланомы, и трансплантированные мышам, клетки с истощенным p15 прогрессировали в меланому.

«Модельные ткани имеют медицинское значение, потому что они использовали естественные клетки родинок человека в трехмерной среде живой кожи, что позволяет проводить подробные функциональные исследования — в этой области раньше не было такой экспериментальной системы», — сказал ведущий автор Эндрю МакНил, исследователь лаборатории Ридки.

Как рождаются родинки

И родинки, и меланомы происходят из клеток, продуцирующих меланин (меланоцитов) внутри кожи. Ученым уже более десяти лет известно, что одна конкретная мутация отвечает за аномальный рост меланоцитов, который создает большинство как доброкачественных родинок, так и злокачественных меланом. Мутация в гене роста клеток, называемом BRAF, приводит к тому, что BRAF находится в состоянии «всегда включен», непрерывно способствуя делению клеток.

Однако у родинок пролиферация клеток обычно прекращается после того, как скопление меланоцитов достигает нескольких миллиметров (или примерно размера ластика карандаша). «Почему родинки перестают расти, несмотря на всю эту деятельность BRAF , — давний вопрос в этой области», — сказал Ридки. Чтобы ответить на этот вопрос, Ридки и его коллеги изучили клетки родинок, выделенные непосредственно из нормальных доброкачественных родинок, удаленных у пациентов, и сравнили их с меланоцитами, выделенными из нормальной кожи (без родинок). Меланоциты родинки имели в 140 раз больше p15, чем меланоциты нормальной кожи.

Сравнивая клетки меланом пациентов, которые возникли из ранее доброкачественных родинок, исследователи обнаружили, как правило, высокие уровни p15 в ткани родинок и очень низкие или неопределяемые уровни p15 в меланомах. Это говорит о том, что p15 важен для поддержания обычных родинок в доброкачественном состоянии, и что любая последующая потеря p15 будет способствовать переходу в меланому. Ридки и его команда показали, что BRAFсверхактивация, которая стимулирует рост родинки, также заставляет клетки родинки секретировать сигнальную молекулу, называемую TGF-β, которая, в свою очередь, передает сигнал клеткам родинки, чтобы произвести p15. Эти результаты намекают на возможное объяснение того любопытного факта, что большинство родинок должны достичь диаметра не менее нескольких миллиметров, прежде чем они перестанут расти — TGFB сначала должен вырасти до достаточного уровня, а небольшие скопления кротовых клеток не привести к достаточному количеству местного производства TGFB в родинке, чтобы остановить деление клеток.

Недооцененный фактор

По словам Ридки, важность p15 до сих пор в значительной степени недооценивалась, потому что многие исследователи предполагали, что другой, но родственный белок-супрессор опухолей, p16, выполняет основную работу по ингибированию роста родинок. Ген p16 физически близок к p15 в ядерной ДНК, присутствует в молях, а также теряется при меланомах и многих других формах рака. В то время как два опухолевых супрессора обычно работают вместе, чтобы сдерживать пролиферацию клеток в родинках, Ридки и его команда нашли доказательства, свидетельствующие о том, что p15 имеет уникальные функции. Например, вставки p15 в нормальные клетки было достаточно, чтобы полностью остановить пролиферацию, тогда как вставка p16 только замедляла пролиферацию.

«Ясно, что p15 делает то, чего не делает p16, и это то, что в основном упускают из виду», — сказал Ридки.




Добавить в избранное Версия для печати
Поделитесь:
Автор: admin
Опубликовано: 28.01.2021

Adblock
detector
  X